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          外周神經系統藥物 Peripheral nervous system drugs 本章內容 擬膽堿藥 抗膽堿藥 擬腎上腺素藥 抗腎上腺素藥 H1受體拮抗劑 局部麻醉藥 第一節 擬膽堿藥物 Cholinergic drugs 乙酰膽堿 乙酰膽堿 (acetylcholine, ACh) 化學遞質 交感神經節前纖維 副交感神經節前節后纖維 運動神經纖維 乙酰膽堿的生物合成 ACh在突觸前神經細胞內合成 膽堿受體的作用 神經沖動使ACh釋放、與突出后膜上的膽堿受體結合,產生作用 ACh之后被乙酰膽堿酯酶水解失活。 膽堿和乙酸 膽堿被主動再攝取,儲存在突觸前神經末梢 乙酰膽堿的水解 膽堿能神經系統藥物分類 擬膽堿藥 膽堿受體激動劑 乙酰膽堿酯酶抑制劑 抗膽堿藥 膽堿受體分類 毒蕈堿(muscarine)敏感 M受體 副交感神經節后纖維支配的效應器細胞膜上 煙堿(nicotine)敏感 N受體 神經節細胞和骨骼肌細胞膜上 M樣和N樣作用 擬膽堿藥與M受體產生M樣作用 手術后腹氣脹 尿潴留 降低眼內壓,治療青光眼 緩解肌無力 治療阿爾茨海默癥及其他老年癡呆癥 作用于N受體產生N樣作用 實驗室工具藥 膽堿受體激動劑 氯貝膽堿 氯貝膽堿 (bethanechol chloride) (±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨 (±)-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride 發現 先導化合物 Ach 結構改造 乙酰膽堿不能用于臨床 乙酰膽堿具有十分重要的生理作用 在胃部極易被酸水解 在血液中也易被化學水解或膽堿酯酶水解 選擇性不高 無臨床應用價值 對乙酰膽堿進行結構改造 ACh結構分為三部分 季銨基 亞乙基橋 (乙撐基) 乙酰氧基 季銨基 季銨基是ACh活性必需結構 P、As、S、Se取代N原子,活性均低于Ach 用C取代N原子,無活性 季銨基上的取代基以甲基最好 亞乙基橋 五原子規則 季銨N原子與乙;┒薍之間,不超過5個原子的距離(H-C-C-O-C-C-N)才能獲得最佳擬膽堿活性 改變主鏈長度,活性隨主鏈長度增加而迅速下降 甲基取代在α位,N樣作用大于M樣作用 甲基取代在β位,M樣作用與ACh相當 乙酰氧基 活性下降 丙酰、丁酰取代,活性下降 抗膽堿作用 乙酰氧基上的氫被芳環取代 增加穩定性 氨甲;〈阴Q趸 ACh構效關系 氯貝膽堿,最成功的一例 氯貝膽堿的制備 氯代異丙醇和光氣反應,再經酰胺化和氨解 氯貝膽堿的作用 M膽堿受體激動劑 對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性高 對心血管系統的作用無影響 臨床上用于 手術后腹氣脹 潴留尿 胃腸道或膀胱功能異常 同類藥物 M受體激動劑研究熱點 治療阿爾茨海默癥(alzheimer’s disease, AD) 認知障礙疾病 選擇性中樞擬膽堿藥物較有希望 乙酰膽堿酯酶抑制劑 乙酰膽堿酯酶抑制劑 乙酰膽堿酯酶抑制劑,又稱抗膽堿酯酶藥 不與膽堿能受體直接作用,屬間接擬膽堿藥 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑在臨床上用于 治療重癥肌無力和青光眼 新上市的 老年性癡呆癥 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制 溴新斯的明 溴新斯的明 (neostigmine bromide) 溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨 3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide 結構特點 發現 毒扁豆堿 毒扁豆堿 (physostigmine) 從西非洲出產的一種毒扁豆中提取得到 臨床上第一個抗膽堿酯酶的藥物,治療青光眼 選擇性低,毒性大,已少用 溴新斯的明的合成 間氨基苯酚為原料,經甲基化,酯化,季銨化即得到本品 理化性質 鑒別反應 加NaOH溶液,加熱水解生成間二甲氨基酚鈉鹽,加入重氮苯磺酸試液,偶合成偶氮化合物顯紅色 吸收與代謝 溴新斯的明口服后在腸內有一部分被破壞 口服劑量遠大于注射劑量 代謝產物是酯水解產物 溴化3-羥基-苯基三甲銨 口服后尿內無原型藥物排出 作用機制 乙酰膽堿酯酶可逆性抑制劑 也是乙酰膽堿酯酶的底物 催化反應的第二步,釋放出原酶和氨基甲酸的速度比乙酰膽堿慢 (幾分鐘 vs 幾十毫秒) 作用 新斯的明臨床上用于 重癥肌無力 手術后腹氣脹 尿潴留 劑型 溴新斯的明供口服 甲硫酸新斯的明供注射 同類藥物 不可逆膽堿酯酶抑制劑 AChE被一些特殊基團;,生成的酯不易水解 在相當長一段時間酶處于失活狀態 使體內ACh濃度增高 引起支氣管收縮,繼之驚厥,最終死亡 常用作殺蟲劑和戰爭毒氣 殺蟲劑 軍用毒氣 非典型的抗膽堿酯酶藥 典型的抗膽堿酯酶藥 藥物本身是膽堿酯酶的底物 非典型的抗膽堿酯酶藥 藥物不是膽堿酯酶的底物 可逆性的占據酶的活性部位,使之在一定時間內不能催化乙酰膽堿的水解 主要用于治療阿爾茨海默癥和老年癡呆 本節重點藥物 溴新斯的明 AChE可逆性抑制劑 間接作用的擬膽堿藥 代謝產物是水解產物 第二節 抗膽堿藥 anticholinergic drugs 抗膽堿藥的分類 抗膽堿藥按作用部位分類 M受體拮抗劑 抑制腺體分泌,散瞳,加速心率,松弛支氣管和胃腸道平滑肌 N受體拮抗劑 N1受體阻滯劑 降血壓 N2受體阻滯劑 肌肉松弛藥,輔助麻醉 硫酸阿托品 硫酸阿托品(atropine sulphate) 茄科生物堿類M受體拮抗劑 結構特點 莨菪醇和莨菪酸形成酯稱為莨菪堿(hyoscyamine) 又名天仙子胺 * 手性碳,阿托品是莨菪堿的外消旋體 托品Tropine的立體化學 托品酸的立體化學 阿托品的來源 從植物中提取或全合成 從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中提取 粗品經氯仿回流,或冷稀堿處理外消旋化 理化性質 堿性 阿托品堿性較強,水溶液能使酚酞呈紅色 水解性 酯鍵在中性和弱酸性條件下穩定 堿性條件下易水解,生成莨菪醇和消旋的莨菪酸 Vitali 反應 莨菪酸的特異性反應 初顯紫色,后轉暗紅色,最后顏色消失 Vitali反應 體內代謝 阿托品在肝臟代謝 幾種代謝物,包括托品和托品酸 作用 臨床應用 治療各種內臟絞痛 麻醉前給藥 眼科用于睫狀肌炎癥和散瞳 解毒(有機磷類中毒) 常引起多種不良反應 藥理作用廣泛 阿托品的結構改造 缺點 具有外周和中樞M受體拮抗作用 對M1、M2受體缺乏選擇性 做成季銨鹽 降低酯溶性,難于透過血腦屏障,無中樞作用 阿托品結構改造的產物 茄科生物堿類M受體拮抗劑 Scopolamine的半合成類似物 合成的M受體拮抗劑 溴丙胺太林 溴丙胺太林 (propantheline bromide) 普魯本辛 (probanthine) 溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-占噸-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙銨 N-Methyl-N-(1-methylethyl)-N-[2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy)ethyl]-2- propanaminium bromide 溴丙胺太林的作用 較強的抗外周M受體作用 弱的神經節阻斷作用 對胃腸道平滑肌有選擇性 合成M受體拮抗劑 合成M受體拮抗劑的構效關系 1、R1和R2部分為較大基團,通過疏水性力或范德華力與M受體結合,阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結合。當R1和R2為碳環或雜環時,可產生強的拮抗活性,尤其兩個環不一樣時活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環。但環狀基團不能過大,如R1和R2為萘基時則無活性。 合成M受體拮抗劑的構效關系 2、R3可以是H,OH,CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時,可通過形成氫鍵使與受體結合增強,比R3為H時抗膽堿活性強,所以大多數M受體強效拮抗劑的R3為OH。 合成M受體拮抗劑的構效關系 3、X是酯鍵-COO-, 氨基醇酯類 X是-O-, 氨基醚類 將X去掉且R3為OH, 氨基醇類 將X去掉且R3為H,R1為酚苯基 氨基酚類 X是酰胺或將X去掉且R3為甲酰胺,氨基酰胺類 合成M受體拮抗劑的構效關系 4、氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結構。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代基也可形成雜環。 5、環取代基到氨基氮原子之間的距離,以n=2為最好,碳鏈長度一般在2~4個碳原子之間,再延長碳鏈則活性降低或消失。 M受體亞型選擇性拮抗劑 對M受體亞型有選擇性 哌侖西平和替侖西平 選擇性拮抗胃腸道M1受體 對平滑肌、心肌、唾液腺等M受體親和力低 M受體亞型選擇性拮抗劑 M受體亞型選擇性拮抗劑 N受體拮抗劑 N受體拮抗劑 nicotinic receptor antagonists N受體的結構及功能 神經節阻斷劑,在交感和副交感神經節選擇性拮抗N1受體,阻斷神經沖動在神經節中的傳遞,主要呈現降低血壓的作用,現多被其他降壓藥取代。 神經肌肉阻斷劑,與骨骼肌神經肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結合,阻斷神經沖動在神經肌肉接頭處的傳遞,導致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。 N受體的結構 配體門控受體家族,本身既是受體,又是離子通道。神經節和腎上腺髓質為N1受體亞型,骨骼肌為N2受體。 由五個亞基圍成一個百合花瓣狀的中部較細的跨細胞膜通道。隨分布不同兩個亞基的類型和數目有所不同。 每一個亞基都有四段疏水性的跨膜區(M1-M4),第二跨膜區M2在通道內壁表面。 N受體5個亞基及其跨膜結構 乙酰膽堿激動N受體打開離子通道的機制 神經肌肉阻斷劑 neuromuscular blocking agents 去極化型(depolarizing)肌松藥與N2受體結合并激動受體,使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化,阻斷神經沖動的傳遞,導致骨骼肌松弛。 非去極化型(nondepolarizing)肌松藥和乙酰膽堿競爭,與N2受體結合,因無內在活性,不能激活受體,但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結合及去極化作用,使骨骼肌松弛,因此又稱為競爭性肌松藥?山o予抗膽堿酯酶藥逆轉。 nondepolarizing neuromuscular blocking agents 生物堿類N受體拮抗劑 氯筒箭毒堿 四氫異喹啉類N受體拮抗劑 苯磺阿曲庫銨 甾類N受體拮抗劑 泮庫溴銨 氯筒箭毒堿 Tubocurarine Chloride 化學結構屬雙-1-芐基四氫異喹啉類,為單季銨結構,另一氮原子為叔胺鹽。 臨床上第一個非去極化型肌松藥,作用較強,但毒副作用大,已少用,F制成注射液用于腹部外科手術。 氯筒箭毒堿 Tubocurarine Chloride 有兩個手性中心(a和b),有活性的右旋體a為S-構型,b為R-構型,a和b上的各一個氫原子互呈反式。 分子中芳香環系對四氫異喹啉環平面呈垂直取向,整個分子呈折疊構象。 甲基化得到的雙季銨結構,作用強于單季銨9倍。兩個季銨氮原子間隔10~12個碳原子是活性必需的。 生物堿類N受體拮抗劑的優化 目的:保持或強化活性,降低毒性 保留藥效結構 雙季銨結構 兩個季銨氮原子間相隔10~12個原子 季銨氮原子上有較大取代基團 含有芐基四氫異喹啉結構 軟藥原理,加速藥物代謝 Hofmann消除反應 生物堿類N受體拮抗劑的優化 以分子內對稱的含四氫異喹啉的雙季銨結構為母體,在季銨氮原子的位上引入吸電子的酯基 苯磺阿曲庫銨 Atracurium Besylate Soft drug Soft drug is compound that is degraded in vivo to predictable non-toxic and inactive metabolites, after having achieved its therapeutic role. 阿曲庫銨 的主要代謝方式: a: Hofmann消除反應 b: 酯水解反應 阿曲庫銨的同型藥物 Atracurium分子結構中有4個手性中心,以1R-cis,1R -cis的順苯磺阿曲庫銨(Cisatracurium Besilate)活性最強,為Atracurium Besilate的3倍,無引起組胺釋放和心血管副作用,已用于臨床。 阿曲庫銨的同型藥物 泮庫溴銨 Pancuronium Bromide 1,1-[3,17-雙-(乙酰氧基)-5-雄甾烷-2,16-二基]雙-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物 5雄甾烷雙季銨衍生物 無雄性激素作用 大手術輔助藥首選藥物 Pancuronium Bromide的同型藥物 第三節 腎上腺素受體激動劑 Adrenergic receptor agonists 腎上腺素能神經遞質 交感神經節后神經元的神經遞質為去甲腎上腺素(norepinephrine, NE) 其他腎上腺素能神經遞質還包括 錐體外系的多巴胺 腎上腺髓質的腎上腺素 腎上腺素能神經遞質的生物合成 去甲腎上腺素的合成、儲存和攝取 去甲腎上腺素的代謝 腎上腺素受體的分類 三種工具藥 去甲腎上腺素 (norepinephrine) 腎上腺素 (epinephrine) 異丙腎上腺素 (isoproterenol) 兩大類腎上腺素受體 α和β受體 α受體 norepinephrine > epinephrine > isoproterenol β受體 與α受體剛好相反 腎上腺素受體 腎上腺素受體分為兩大類 a受體: a1(a1A,a1B,a1D) a2(a2A,a2B,a2C) b受體: b1, b2, b3 腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于G蛋白偶聯受體超家族 G蛋白偶聯受體超家族均由三部分構成:受體蛋白、G蛋白、效應器酶系或離子通道。不同的腎上腺素受體亞型偶聯的G蛋白種類不同,激活的酶系不同,產生的第二信使物質也不同 α受體亞型 α1受體 增強心肌收縮 增加自主活動 收縮平滑肌 α2受體 抑制心血管活動 抑制NA、Ach和胰島素的分泌 減少NA更新及使血小板凝聚 收縮平滑肌 β受體亞型 β1受體 增強心肌收縮力 擴張冠狀動脈和松弛腸肌 β2受體 擴張血管和支氣管 使子宮松弛 擬腎上腺素藥物的分類 直接作用藥物 直接與α、β受體相互作用,興奮受體產生效應 間接作用藥物 不與受體結合,促進腎上腺素能神經末梢釋放遞質,增大受體周圍NA的濃度 混合作用藥物 直接作用和間接作用兼而有之 -受體激動劑 -和b-受體激動劑 1-和2-受體激動劑 1-受體激動劑 2-受體激動劑 這些藥物絕大部分具有苯乙醇胺或其類似物苯基咪唑啉的基本結構,區別在于苯環上羥基、取代胺基和側鏈上取代基的變化。 -和b-受體激動劑 1-和2-受體激動劑 1-受體激動劑 2-受體激動劑 重點藥物 腎上腺素 鹽酸麻黃堿 沙丁胺醇 腎上腺素 腎上腺素(epinephrine) 腎堿 (R)-4-[2-(甲氨基)-1-羥基乙基]-1,2-苯二酚 腎上腺素的全合成 腎上腺素的還原性 b-碳的構型翻轉 b-碳以R-構型為活性體 腎上腺素的代謝 腎上腺素的作用 同時具有較強的α受體和β受體興奮作用 過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救 制止鼻粘膜和牙齦出血 與局部麻醉藥合用可減少其毒副作用,較少手術部位的出血 常用劑型 易被消化液分解,不宜口服 鹽酸或酒石酸鹽注射液 Epinephrine的前藥 麻黃堿的作用 屬于混合作用型藥物 苯環上不帶有酚羥基,不受COMT的影響,雖作用強度較腎上腺素為低,但作用時間比后者大大延長,且具有較強的中樞興奮作用。 a-碳上帶有一個甲基,因空間位阻不易被單胺氧化酶代謝脫胺,也使穩定性增加,作用時間延長。但a-碳上烷基亦使活性降低,中樞毒性增大。 有兩個手性中心 Ephedrine的立體異構體 麻黃堿的制備 目前我國主要從麻黃中分離提取。還可用發酵法制取。 b-受體激動劑 b1-和b2-受體激動劑:副反應大 b1-受體激動劑:強心藥 b2-受體激動劑:舒張支氣管平滑肌,臨床主要用于平喘。少數品種因對子宮平滑肌或周圍血管平滑肌作用較強,臨床也用于抗早產及血管痙攣性疾病。 N上取代基對a-和b-受體效應的相對強弱有顯著影響。使b-效應增強最有效的取代基為異丙基、叔丁基和環戊基。 b2-受體激動劑 苯乙醇胺類腎上腺素受體激動劑的構效關系 謝謝

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